A tudósok áttörést értek el a rák egyik legfontosabb genetikai hajtóerejének megfékezésében. A RAS gén a daganatsejtek növekedésének egyik fő irányítója, és most először sikerült célzottan megszakítani az általa vezérelt jelátvitelt. A felfedezés új reményt adhat a különféle rákfajták kezelésében, miközben kíméli az egészséges sejteket.
A RAS gén központi szerepet játszik abban, hogyan osztódnak és növekednek a sejtek. Mutációja az összes rákos eset mintegy egyötödében kimutatható. E tény már évtizedek óta ismert, de a tudósok eddig nem találtak biztonságos módot a gén aktivitásának leállítására. Amikor a RAS gén meghibásodik, az általa termelt fehérje állandóan „bekapcsolt” üzemmódban marad, és folyamatosan azt az üzenetet küldi a sejteknek, hogy növekedjenek, osztódjanak – még akkor is, ha erre semmi szükség nincs. Ez az egyik oka annak, hogy sok daganat szinte megállíthatatlanul nő.
Fotó: OpenAI DALL-E
A RAS gén és a PI3K kapcsolata: egy kulcsfontosságú kölcsönhatás célba vétele
A Francis Crick Intézet és a Vividion Therapeutics kutatói most új megközelítést választottak: nem magát a RAS gént próbálták kikapcsolni, hanem azt a biokémiai „kapcsolatot”, amelyen keresztül a RAS aktiválja a PI3K nevű enzimet. Ez utóbbi az egyik fő jelátviteli útvonal, amely serkenti a sejtnövekedést és elősegíti a daganatképződést.
A PI3K ugyanakkor az inzulin működésében is részt vesz, így ha túlzottan gátolják, súlyos mellékhatások – például hiperglikémia, vagyis magas vércukorszint – alakulhatnak ki.
Ezért volt különösen fontos olyan vegyületeket találni, amelyek kizárólag a rákos sejtekben aktív kölcsönhatást blokkolják, az egészséges sejtek működését viszont érintetlenül hagyják.
Hogyan találták meg a kulcsot?
A kutatócsoport kémiai szűrés és biológiai kísérletek kombinációjával olyan kis molekulákat azonosított, amelyek visszafordíthatatlanul kötődnek a PI3K felszínéhez, pontosan ott, ahol az a RAS fehérjéhez kapcsolódna. A Crick Intézet tudósai egy speciális laboratóriumi vizsgálatot fejlesztettek ki, amellyel kimutatták, hogy ezek a vegyületek tényleg megakadályozzák a két fehérje találkozását – ugyanakkor a PI3K továbbra is képes volt kapcsolatba lépni más, a sejtek normális működéséhez szükséges molekulákkal.
A felfedezés lehetővé tette, hogy a kutatók most először pontosan „szétválasszák” a daganatnövekedést serkentő és az élethez nélkülözhetetlen biokémiai folyamatokat – ez korábban megoldhatatlannak tűnt.
Az egérkísérletek látványos eredményei
Az egyik legígéretesebb vegyületet RAS-mutációval rendelkező tüdőrákos egereken tesztelték. A kezelés leállította a daganatok növekedését, miközben a vércukorszint normális maradt – vagyis semmilyen metabolikus mellékhatás nem jelentkezett.
A kutatók ezután a gyógyszerjelöltet egy vagy két másik, a RAS-útvonal különböző pontjait célzó szerrel kombinálták. Az eredmény:
a kombinált kezelés jóval erőteljesebb és hosszabb ideig tartó tumorelnyomást eredményezett, mint az önmagában alkalmazott terápia.
A HER2-pozitív rákok ellen is hatásos lehet
A kutatócsoport ezután HER2-mutációt hordozó daganatokban – például emlőrákban – is kipróbálta a vegyületet. A HER2-fehérje szintén kapcsolatban áll a PI3K-val, és amikor ezt a kapcsolatot megszakították, a tumorok növekedése itt is leállt. A meglepetést az okozta, hogy a hatás függetlennek bizonyult a RAS-tól –
vagyis a vegyület többféle ráktípus esetében is működhet, még akkor is, ha azokban nem a RAS gén a fő hajtóerő.
Már embereken tesztelik a gyógyszert
A fejlesztés eljutott az első humán klinikai fázisba. A kutatók most RAS- és HER2-mutációt hordozó betegekben vizsgálják a gyógyszer biztonságosságát, mellékhatásait és hatékonyságát. A tesztek során azt is ellenőrzik, hogy a szer más, RAS-útvonalat célzó gyógyszerekkel kombinálva még erősebb daganatellenes hatást fejt-e ki.
Julian Downward professzor, a Crick Intézet Onkogén Biológiai Laboratóriumának vezetője szerint ez a kutatás évtizedes problémát oldhat meg:
Mivel a RAS gén számos rákfajtában hibás, régóta próbáljuk megszakítani az általa indított sejtnövekedési útvonalakat. A mellékhatások azonban mindig visszatartották a gyógyszerfejlesztést. Most végre sikerült célzottan a RAS–PI3K kölcsönhatást gátolni, és ezzel elkerülni a nem kívánt hatásokat.”
Matt Patricelli, a Vividion Therapeutics tudományos igazgatója hozzátette:
Ez az eredmény megmutatja, hogyan lehet a kémia és a biológia mélyebb megértésével olyan gyógyszereket tervezni, amelyek a rákos sejteket támadják, de a normálisakat békén hagyják. Most először jutottunk el odáig, hogy ez a tudomány a klinikai gyakorlatban is kipróbálható.”
A rák elleni harc új fejezete
A kutatók szerint a felfedezés új korszakot nyithat a precíziós onkológiában.
- A RAS gén mutációinak célzott gátlása nemcsak a tüdő- és emlőrák esetében lehet hatékony, hanem sok más, jelenleg nehezen kezelhető daganatnál is.
Ha a klinikai tesztek sikerrel járnak, az új megközelítés forradalmasíthatja a daganatellenes terápiát – úgy állítva meg a rák növekedését, hogy közben az egészséges sejtek épek maradnak.
