A Pennsylvaniai Egyetem Mérnöki és Alkalmazott Természettudományi Tanszékének munkatársai olyan új típusú lipid nanorészecskéket (lipid nanoparticle, LNP) fejlesztettek ki, amelyek mindenfajta ún. szolid (nem vérképzőszervi) daganat univerzális immunterápiájának alapjául szolgálhatnak. A lehetséges célpontok között a leggyakoribb ráktípusok, így az emlő, a vastagbél és a máj rosszindulatú daganatai is szerepelnek – írja az Eurekalert. A daganatok immunterápiájában az egyik legnagyobb nehézséget a T-sejtek kimerülése jelenti. Ezek azok a fehérvérsejtek, közelebbről nyiroksejtek (limfociták), amelyek képesek a rákos sejtek felismerésére és elpusztítására. Sok daganat egy IDO nevű enzimet termel, amely tompítja az immunsejtek támadását, és a tumorok belsejében uralkodó barátságtalan környezet is idővel kikezdi a T-sejtek harckészségét.

Kioldják a féket a tumorban az új nanorészecskék

Az új nanorészecskék egyszerre kezelik mindkét problémát. Egyfelől egy olyan gyógyszermolekulát juttatnak a tumorba, amely gátolja az IDO enzimet, másfelől olyan mRNS-t szállítanak a helyszínre, amely egy immunválaszt aktiváló fehérje termelésére készteti a sejteket. E kettős hatás révén a nanorészecskék új életet lehelnek a kifáradt T-sejtekbe, és újra alkalmassá teszik őket a tumorsejtek megtámadására, méghozzá anélkül, hogy hosszadalmas és költséges eljárásokkal a páciens sajátos jellemzőire kellene hangolni a terápiát.

A vastagbélrák állatmodelljében a kezelés nemcsak elpusztította a már kialakult daganatokat, de meg is előzte azok kiújulását, ami arra utal, hogy az immunrendszerben tartós emléknyom alakult ki a daganatsejtekről annak ellenére, hogy a terápia közvetlenül nem támad egyetlen tumorspecifikus célpontot sem.

„A daganatok immunterápiája hagyományosan nagyon személyre szabott – fejtette ki Michael J. Mitchell biomérnök, a Nature Nanotechnology szakfolyóiratban megjelent közlemény rangidős szerzője. – Ez az általánosabb megközelítés egyszerűen a T-sejtek újraenergizálásával éri el a célját, ugyanis ezeknek a sejteknek a kimerülése jelentette eddig a fő akadályt a szolid daganatok immunterápiája előtt.”

A tumorok ellenséges környezetet teremtenek az immunsejtek számára azáltal, hogy megfosztják őket tápanyagaiktól, és elárasztják őket bénító jelzésekkel. Így a daganat hatásának kitett T-sejtek idővel elvesztik a képességüket arra, hogy osztódjanak, megtermeljék a működésükhöz elengedhetetlen jelmolekulákat, és elpusztítsák a daganatsejteket. Ezt az állapotot nevezzük kimerülésnek.

Míg a T-sejteken alapuló immunterápiákkal, például a CAR-T-sejtterápiával figyelemre méltó sikereket lehetett elérni egyes vérképzőszervi daganatok esetében, e kezelések jóval kevésbé hatékonyak a szervek belsejében növekvő tömör (szolid) daganatokkal szemben. Még ha a T-sejtek felismerik is a daganatsejteket, legtöbbször nem állnak rendelkezésükre a kellő metabolikus energiaforrások és a támogató molekuláris jelzések a tartós és eredményes támadáshoz.

A lipid nanorészecskéket a gyógyszeriparban rendszerint csak csomagolóanyagként, célba juttató berendezésként alkalmazzák, amelyek genetikai utasításokat kézbesítenek a célsejteknek, ahol az utasítások fehérjére fordítódnak, s ezek a fehérjék segítenek leküzdeni a betegséget. A Pennsylvaniai Egyetem kutatói azonban egy ettől eltérő megközelítéssel álltak elő. Nem csak egyszerűen egybecsomagolták a készítményük két külön összetevőjét, hanem kémiailag összekapcsolták az IDO enzimet gátló gyógyszert a nanorészecske egyik fő alkotórészével, az ionizálható lipiddel. Az LNP-knek ez az alkatrésze segít a részecskéknek abban, hogy a célsejthez kapcsolódjanak és oda ürítsék tartalmukat.

Más kutatók már próbálkoztak a gyógyszermolekula és valamely lipidnanorészecske-komponens, például a koleszterin összekapcsolásával, ám ez az első próbálkozás magával az ionizálható lipiddel való konjugálásra. „Azzal, hogy közvetlenül beleépítettük a lipidbe a gyógyszermolekulát, egy egyetlen, egységes terápiás rendszert hoztunk létre – mondta el Jinjin Wang, a tanszék posztdoktora és a tanulmány társszerzője. – A lipid így nem pusztán célba juttatója a kezelésnek, hanem maga is a kezelés részévé válik.”

A szerzők kiterjedt vizsgálatokkal bizonyították, hogy a két kezelés egyszerű összekeverése nem elégséges. „Hét különböző kontrollcsoportot teszteltünk – ismerteti Hannah Geisler doktorandusz, a cikk társszerzője. – Sokkal erősebb immunválaszt értünk el, ha mindkét komponenst ugyanazokba a részecskékbe csomagoltuk, mint amikor külön alkalmaztuk a kettőt.”

Bár a pLNP-k emberben való kipróbálása még várat magára, a kutatók kísérleti rendszerekben ígéretes eredményeket értek el. Tenyésztett daganatsejtekben a pLNP-k lényegesen erősebb IL-12-termelést váltottak ki, mint a hagyományos lipid nanorészecskék. Egerekben pedig az újfajta részecskék nemcsak megállították a vastagbéldaganatok növekedését, de 30 napon belül közel teljesen fel is számolták azokat. Azokban a kontroll egerekben, akik csak egyik vagy másik kezelést – az IDO-gátlót vagy az IL-12 mRNS-t – kapták, a daganatellenes hatás csak részleges volt, ami világossá teszi, miért fontos a két terápiát egyetlen részecskében egyesíteni.

A pLNP-vel kezelt daganatok nagyobb számban tartalmaztak ún. CD8-pozitív ölő T-sejteket, ugyanakkor kisebb számban immunválaszt elnyomó szabályozó T-sejteket, és kisebb mennyiségben a T-sejtek kimerülését jelző PD-1 fehérjét. Mindez az immunválasz sikeres újraindításának jele. A kezelés előtti „hideg”, immuntámadás elől kitérő daganatok a kezelés nyomán „forró”, gyulladás által támadott daganatokká alakultak, amelyekben élénk immuntevékenység zajlott.

Szintén igen lényeges, hogy a pLNP-k közvetlenül a tumorba fecskendezve csak csekély mértékű toxikus mellékhatást váltottak ki. Ezzel szemben az intravénás beadás során nemcsak a tumorellenes hatás volt csekélyebb, de az IL-12-terápiára rendszerint jellemző káros mellékhatások, így a gyulladásos citokinek megemelkedett vérszintje és a májkárosodás jelzőmolekulái is jelentkeztek.

Az egész testben vadásznak a daganatokra a felturbózott sejtek

Ám a leginkább figyelemre méltó tény az, hogy az immunválasz nem csak a közvetlenül kezelt daganatra terjedt ki. Azokban az egerekben, amelyek a testük mindkét oldalán tumort hordoztak, az egyik oldali tumor kezelése a másik oldali tumor zsugorodását is előidézte. Azok az egerek pedig, amelyek a kezelésnek köszönhetően tumormentessé váltak, a daganat újranövekedésével szemben is ellenállást mutattak.

Az ígéretes eredmények mellett ez egyelőre egy preklinikai terápia, amelyet emberekben még nem próbáltak ki. A kutatók egyelőre a módszer rugalmasságát növelik, és az emberre való alkalmazásának feltételeit próbálják kidolgozni. Az egyik csapásirány az IL-12 mellett más immunstimuláns fehérjék mRNS-ének kipróbálása, mert ezzel tágítani tudnák a részecskék által célba juttatott immunjelzések körét. A csoport új kémiai kapcsolóelemeket is tesztel, amelyek a daganatra jellemző körülmények – például a savas közeg, a daganatspecifikus enzimek vagy az oxidatív stressz – hatására hasadnak el, így biztosítva az ionizálható lipidhez kötött hatóanyag-molekula még pontosabban célzott felszabadulását.

• További fontos cél a szisztémás beadás hatékonyságának növelése. Bár a közvetlenül a daganatba való befecskendezés hatékonynak és biztonságosnak bizonyult az állatokban, a klinikumban továbbra is az intravénás beadás a leggyakoribb kezelési mód. A kutatók most azon fáradoznak, hogy az intravénás beadás után a részecskék – például tumorspecifikus antitestek segítségével – leginkább a daganatban dúsuljanak, mert így elkerülhető volna a részecskék májban való felhalmozódása.