A terápiahűséget nagymértékben meghatározza, hogy a gyógyszer okozta mellékhatás milyen mértékű, hogy egy nap hányféle és mennyi gyógyszert kell bevenni. A hypertonia panaszt ritkán okoz, legtöbbször véletlenül derül ki, és a beteg élete végéig figyelmet, kezelést tesz szükségessé. A beteg és az orvos életre szóló szövetsége a hypertonia során számos nehézséget okozhat az orvosnak is. Évekig, évtizedekig kell kezelni egy jóformán tünet- és panaszmentes embert azzal a meggyőződéssel és abban a hitben, hogy a kezelés remélt haszna „csupán” annyi, hogy nem változik semmi az évek során, vagyis nincs szövődmény. Természetesen a szövődmények megjelenése (agy, szív, vese, szembetegségek) esetén már mindenki számára egyértelmű, hogy valahol mulasztás történt. Az élethosszig tartó állapot folyamatos gondozást jelent, amikor a kezelőorvos a szakmai ismeretek birtokában hatékony segítője lehet a betegséget ismerő és azt elfogadni tudó betegnek.
Mind az angiotenzinkonvertáló enzimgátlók (ACE-gátlók), angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k), kalciumantagonisták (CAA), béta-blokkolók (BB), thiazid diuretikumok randomizált, kettős vak nagy nemzetközi vizsgálatok alapján („A” evidenciaszinttel) csökkentik a kardiovaszkuláris morbiditást és mortalitást. A hypertonia elégtelen kezelésének hátterében álló okok közt egyebek mellett a rossz kombinációk alkalmazása, a nem megfelelő compliance és az orvos szemléletének hiányosságai is gyakran felfedezhetők. Az orvosok és a betegek nem szívesen alkalmaznak többféle antihipertenzív gyógyszert. Az orvosok általában vonakodnak kitenni betegeiket egy újabb gyógyszer esetleges mellékhatásának, és tovább növelni a költségeket. A betegek ugyanilyen okoknál fogva nem fogadják szívesen az újabb gyógyszer felírását. Ráadásul a tabletták növekvő számát gyakran a betegség súlyosbodásaként élik meg. Bármilyen mellékhatás megjelenésekor nehezen azonosítható, hogy melyik szer okozta a nemkívánatos elváltozást. Gondot a célvérnyomás el nem érése során az újabb döntés meghozatala jelenthet.
A modern kalciumcsatorna-blokkolók helye a hypertonia kezelésében
A kalciumcsatorna-blokkoló gyógyszereket antihipertenzív és antianginás hatásuk miatt közel 30 éve alkalmazzuk a keringési betegségek gyógyításában. A szerek a 80-as években kerültek bevezetésre a mindennapi terápiában, és 1993-ban a JNC 5 már elsőként választható antihipertenzív szerként ajánlotta őket. A klinikumban alkalmazott kalciumcsatorna-blokkolók kémiailag és klinikailag sem tekinthetők egységes csoportnak, hiszen a hatástartam, a lipofilitás, az érfal/szívizom szelektivitás szempontjából nagymértékben különböznek. A napjainkban használatos hatóanyagok osztályozása részben kémiai szerkezetük, részben farmakodinamikai és farmakokinetikai tulajdonságaik alapján történik (1. táblázat).
| Csoport | Első generáció | Második generáció
II.a II.b |
Harmadik generáció | |
| Dihidropiridin | Nicardipin
Nifedipin |
Felodipin ER
Nicardipin SR Nifedipin SR/GITS
|
Benidipin
Isradipin Manidipin Nimodipin Nisoldipin Nitrendipin |
Amlodipin
Lacidipin Lercanidipin |
| Benzothiazepin | Diltiazem | Diltiazem SR | ||
| Fenilalkilamin | Verapamil | Verapamil SR | Gallopamil | |
- táblázat. A kalciumcsatorna-blokkoló hatású szerek osztályozása
A kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra egyaránt kedvező hatásúak, a stroke előfordulásának csökkentésében, idős korban, izolált szisztolés hypertoniában elsőként ajánlott szerek, terhességben adhatók (nifedipin). ACE-gátlókkal, ARB-kkel együtt adva diabeteses hypertonia, diabeteses nephropathia, valamint vesebetegség, veseelégtelenség esetén ajánlottak.
A harmadik generációs lercanidipin erőteljes, nagy érfali szelektivitású dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló, mely az L-típusú csatorna blokkolásán túl számos előnyös hatással is rendelkezik (endothelialis, antioxidáns hatás). Rövid plazmafelezési idejű, ugyanakkor erősen lipofil, és ezért az érfalban tartósan fejti ki értágító hatását. Nem aktiválja a szimpatikus idegrendszert, sem a szívfrekvenciát, sem annak variabilitását nem befolyásolja. Antihipertenzív hatékonysága beszűkült vesefunkció esetén sem változik. Idős korban, 2-es típusú diabetes mellitusban egyaránt ajánlott alkalmazása. A glomerulus mind afferens, mind efferens arteriolájának tágulatát okozza, gátolja a glomeruláris hipertrófiát, mérsékli a proteinuriát.
A kalciumcsatorna-blokkoló-kezelés során észlelhető bokaödéma hátterében részben a prekapilláris vazodilatáció, intrakapilláris nyomásnövekedés áll, melynek következménye az intravaszkuláris térből az interstíciumba történő folyadékáramlás. Ez a mellékhatás a kalciumcsatorna-blokkoló-kezelés során gyakori, és ez ideig a dihidropiridin kalciumantagonisták osztályhatásának lehetett gondolni. A bokaödéma dózisfüggő megjelenését több tanulmány is igazolta, mely 5 mg amlodipin adása során 5%-os gyakoriságú, míg 10 mg adásakor 25%-ban figyelhető meg. Lercanidipin-kezelés során jóval ritkábban észlelhető, ami a lercanidipinre egyedülállóan jellemző posztkapilláris vazodilatációval magyarázható. Az ELYPSE-vizsgálat során (Efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice) a lercanidipin hatékonyságát és mellékhatását értékelték 9059 beteg (közülük 1269 diabeteses) 3 hónapig tartó (58% nő, átlagos életkor 63±11 év) kezelése során. A vizsgálati periódus végén a kezdeti átlagos vérnyomásérték 160/95 Hgmm-ről 141/83 Hgmm-re csökkent (p<0,001), a betegek 32%-ában a vérnyomásérték kevesebb volt, mint 140/90 Hgmm. A diasztolés vérnyomás a betegek 64%-ában volt kevesebb, mint 90 Hgmm. A mellékhatások gyakorisága 6,5% volt, ebből 2,9%-ban fejfájást, 1,2%-ban bokaödémát, 1,2%-ban kipirulást jeleztek. Az ELLE-vizsgálatban (Elderly and Lercanidipine) időskorú (65 év feletti), enyhe és középsúlyos hypertoniás betegeket kezeltek, multicentrikus, kettős vak, randomizált elrendezésben. Az 5 mg lercanidipinnel (n=108), vagy 2 mg lacidipinnel (n=107), illetve 30 mg nifedipin GITS-szel (n=109) kezelt csoportból a fenti kezelési sorrendben 96-99-97 beteg adatát elemezték. A vérnyomásérték a három csoportban a kezelési periódus végén nem különbözött szignifikánsan, a mellékhatások értékelésekor azonban szignifikáns eltérést tapasztaltak (lercanidipin: 19,4%; nifedipin: 28,4%; lacidipin: 27,1%). A leggyakrabban jelzett mellékhatás a bokaödéma (2,8% vs. 10,1% vs. 7,8%) volt. Az eredmények a lercanidipin megfelelő hatékonyságát és jó tolerálhatóságát, biztonságos alkalmazhatóságát igazolták időskori hypertoniában is. A dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók (így a harmadik generációs lercanidipin is) az elmúlt évek A szintű bizonyítékai alapján primer (fatális és nem fatális CV események, hirtelen halál) és szekunder (összhalálozás, összes nem fatális esemény) végpontok vonatkozásában bizonyítottan hatékony készítmények. Időskori és izolált szisztolés hypertonia esetén, különböző glomeruláris vesebetegségekben, diabetesben, illetve metabolikus szindrómában monoterápiában, illetve kombinációban a magas vérnyomás kezelésére hatékony, biztonsággal adható készítmények.
Egyértelműen megfogalmazható, hogy a harmadik generációs kalciumcsatorna-blokkoló lercanidipin mindazokat a kedvező tulajdonságokat hordozza, melyek a kalciumcsatorna-blokkolókra jellemzőek, azonban mind mellékhatásprofilja, mind vérnyomáscsökkentő és vesevédő hatása kedvezőbb.
A béta-blokkolók alkalmazási területe
A béta-blokkoló-kezelés, amelyet Sir James Black később orvosi Nobel-díjjal elismert munkássága nyomán 1964 óta ismerünk, az egyik legszélesebb indikációs körrel bíró, összetett hatású gyógyszeres lehetőség. A béta-blokkolóknak három generációja ismert, közülük első generációs béta-blokkoló a propranolol, amely egyenlő mértékben gátolja a béta1- és béta2-adrenerg receptorokat, ezért nem szelektív béta-blokkolónak nevezzük. A második generációs béta-blokkolók nagyobb affinitással kötődnek a béta1-receptorhoz, mely miatt szelektív béta-blokkolónak nevezzük ezeket a hatóanyagokat (metoprolol, bisoprolol, atenolol). Nagy adagban azonban béta2-receptor-gátló hatásuk is van. A harmadik generációs béta-blokkolók két alcsoportra oszthatók. A korábban felfedezett hatóanyagok csoportjába tartoznak a vazodilatátor hatással is rendelkező béta-blokkolók (a nem szelektív labetalol, alfa1-receptor-gátló hatással, a carvedilol béta1-szelektív alfa1-receptor-gátló hatással és a bucindolol, amely ugyancsak nem szelektív béta-blokkoló alfa1-receptor-gátló hatással). A harmadik generációs béta-blokkolók újabb csoportjába tartozik a nebivolol, igen kifejezett szelektív béta1-receptor-blokkoló és az endotheliumfüggő vazodilatátor hatással.
A béta-blokkolók főbb kardiovaszkuláris indikációi közül kiemelhető a hypertonia, angina pectoris, „silent” myocardialis ischemia, supraventricularis és kamrai arrhythmiák, szívinfarktus utáni szekunder prevenció, de a szívinfarktus hiperakut fázisa is ide tartozik. A hipertrófiás cardiomyopathia, mitralis prolapsus, hosszú QT szindróma, mitralis stenosis, congestiv cardiomyopathia, hiperkinetikus állapotok mellett néhány nem kardiovaszkuláris indikáció is ismert, így migrénprofilaxis, esszenciális tremor, alkoholmegvonással járó állapot, fokozott pajzsmirigy- és mellékpajzsmirigy-működés, digitalisintoxicatio, glaucoma, portalis hypertensio.
Az antihipertenzív szer választásakor fontos szempont, hogy a szer hosszú hatástartamú legyen (24 órás hatás), napi egyszeri bevétellel biztosítson folyamatos vérnyomáscsökkentő hatást a legkevesebb mellékhatás mellett. A béta-blokkolók csoportjára általában jellemző a kedvezőtlen metabolikus hatás; azaz csökkentik az inzulinérzékenységet, fokozzák a diabetes mellitus incidenciáját különösen thiazid diuretikummal együtt adva, ezenkívül testsúlynövekedést és erectilis diszfunkciót okozhatnak.
Amennyiben a hypertonia mellett szervi szövődmény és/vagy társbetegség is jelen van, ajánlatos azokat a szereket választani, melyeknél a vérnyomáscsökkentő hatáson kívül egyéb kedvező hatások is bizonyítottak. A gyógyszerek kiválasztásánál minden esetben gondos mérlegelés szükséges, a szövődményes vagy társbetegségek rontó, illetve a speciális állapotban felléphető mellékhatások figyelembevételével. A béta-blokkolók a centrális szimpatikus aktivitást gátolják, és negatív inotrop hatásuk révén hypertoniás betegekben a perctérfogat csökkenését okozzák.
A harmadik generációjú béta-blokkoló nebivolol a nitrogén-monoxid-felszabadulás növelésével értágító hatással is rendelkezik. A nebivololt kisebb fokú negatív inotropia, a nagyobb vérnyomáscsökkentő hatékonyság és kevesebb mellékhatás jellemzi. A többi béta-blokkolónál nagyobb mértékű béta1-szelektivitás mellett az ISA-aktivitás hiánya mutatható ki. A vazodilatáció, a plakk-képződés gátlása, a thrombocytaaggregáció csökkentése és az antiproliferatív hatások a nebivolol egyedülálló sajátosságai a béta-blokkolók csoportjában. A nebivolol az L-arginin-nitrogén-monoxid mechanizmuson keresztül okoz endotheliumdependens vazodilatációt. Emellett endotheltől függetlenül is hat a vaszkuláris simaizomzatra, ezáltal a többi béta-blokkolótól eltérően csökkenti a perifériás rezisztenciát. Hatására csökken a szív elő- és utóterhelése, a pre- és afterload, csökkenti a szívfrekvenciát, valamint a bal kamrai végdiasztolés nyomást. Ugyanakkor a verővolument növeli, a perctérfogat nem változik. Az inzulinszenzitivitást növeli, ezáltal nem jellemzi diabetest okozó hosszú távú mellékhatás. Az NO-ra kifejtett kedvező hatása hypertoniás betegekben erectilis dysfunctio esetén is megfigyelhető.A centrális vérnyomás nebivolollal elérhető hatékony csökkenése valószínűsíti a stroke és egyéb centrális vérnyomáshoz kapcsolódó szövődmények rizikójának megfelelő csökkenését is. A nebivolollal végzett ENECA vizsgálatban krónikus szívelégtelenségben szenvedő idős betegekben kedvező kardiális változásokat találtak. A SENIORS vizsgálatban szignifikánsan csökkentette a kardiovaszkuláris mortalitást. Az endothelialis nitrogén-monoxid-függő, értágító és antioxidáns hatású nebivolol-kezelés során 70 év feletti, szívelégtelenségben szenvedő betegek (n=2128) adatát elemezve a placebóhoz hasonló metabolikus eltérést találtak. A koleszterin-, vércukor-, trigliceridértékek mind diabeteses, mind nem diabeteses csoportban nem változtak (SENIORS study).
A nem szelektív béta-blokkolók egyik legkellemetlenebb mellékhatása az izomgyengeség és fáradékonyság. Ennek oka az, hogy terhelésre nem elégséges a glükózfelszabadulás a vázizomzatból a béta2-receptor-blokkolás eredményeképpen. A nem szelektív béta-blokkolók a béta2-blokád révén perifériás vazokonstrikciót okozhatnak, és ez megmagyarázza a hűvös végtag érzését is béta-blokkoló-kezelés során. A nebivolol vazodilatatív hatású, szelektív béta1-blokkoló és nem béta2-receptor-blokkoló, ezért alkalmazása során a fáradtságérzés nem vagy csak igen elvétve jelentkezik.
A vazodilatátor hatású béta-blokkoló-kezelés a vérnyomást és a szívfrekvenciát mind nyugalomban, mind dinamikus terhelés okozta emelkedéskor szignifikánsan csökkenti. Ez a fizikailag aktív hypertoniás betegek számára biztonságot jelent, terheléskor az extrém fokú vérnyomás-emelkedés nebivolol-kezelés során nem jelentkezik. A változatlan adrenalin, endothelin és növekvő pitvari natriuretikus peptid érték – amit a terhelés során észleltek – kedvező hormonális állapotot tükröz. Az értágító hatású nebivolol nem csökkenti a perctérfogatot (inkább nő a perctérfogat) és kevésbé befolyásolja a légzésfunkciót, ami a fizikai terhelhetőség szempontjából kedvező. Azokban az esetekben, amikor béta-blokkoló-kezelés ajánlott, érdemes a hasonlóságok mellett a különbözőségeket is figyelembe venni. A nemzetközi vizsgálatok arra utalnak, hogy a harmadik generációjú vazodilatátor hatású béta-blokkoló, a nebivolol számos kedvező egyéb tulajdonsága mellett a fizikai terhelhetőséget nem rontja – ebben sem azonos a „klasszikus” béta-blokkolóknál megismert kedvezőtlen hatásokkal.